Боевое крещение РПГ-7 состоялось в 1968 году во Вьетнаме. В ходе «Тетского наступления» гранатомётчики с успехом поражали американские танки M48, а также другую гусеничную бронетехнику (M41, M113 и т. д.). Как указывал полковник армии США Фредерик Ольдинский, служивший во Вьетнаме инструктором, если гранаты РПГ-2 в большинстве случаев броня M48 выдерживала, то попадание из РПГ-7 в любую точку танка пробивало броню. Попадание из РПГ в танки M48A1 с бензиновыми двигателями приводило к тяжёлым потерям американских танкистов.
Успешно применялся в войне Судного дня в 1973 году. От огня РПГ было потеряно 10 % израильских танков, то есть более 100 машин.С тех пор он активно применялся практически во всех вооружённых конфликтах и локальных войнах, что обусловлено прежде всего его простотой, надёжностью при значительной эффективности.
Опыт войны СССР в Афганистане показал, что советские танки Т-55 и Т-62 могут поражаться РПГ-7 даже в лоб. Относительно тонкую броню бортов, крыши и кормы танков гранатомёт пробивал легко.
Особой популярностью он пользуется в локальных конфликтах по всей планете. Более половины потерь американской армии в Ираке пришлось на потери от РПГ-7. Лёгкая бронированная техника вроде «Хаммера» не имеет шансов противостоять выстрелу из РПГ-7. Опыт первой чеченской войны показал, что в 95 % случаев попадание гранаты РПГ-7 в БМП-1 и БМП-2 приводит к сквозному пробитию брони. Как лёгкое и относительное мощное оружие РПГ-7 используется также для поражения живой силы противника. С целью повышения эффективности поражения кумулятивного заряда, неприспособленного для борьбы с живой силой, чеченские боевики прикрепляли к гранате РПГ тротиловые шашки, также мог заливаться бензин в кумулятивную воронку гранаты. Эффективны РПГ-7 и против живой силы в укрытиях: блок-постах и строениях. Во время войны в Чечне именно вокруг РПГ-7 строилась тактика нападения боевиков: боевик с РПГ-7 вёл огонь по боевой технике, его прикрывали один-два автоматчика, пулемётчик отсекал помощь и не давал эвакуироваться из повреждённой боевой техники, а снайпер из СВД вёл прицельный огонь по средствам наблюдения и связи танка и другой бронетехники.
Постепенно РПГ-7 со старыми типами выстрелов (такими как ПГ-7В) теряют эффективность против современных основных боевых танков, что связано в первую очередь с развитием динамической защиты. Так, во время первой чеченской кампании на поражение одного танка Т-80 требовалось в среднем 7—8 попаданий РПГ-7 (зафиксированы два случая, когда российские танки Т-80БВ выдерживали 18 попаданий из РПГ). Случаев пробития лобовой брони федеральных Т-72 и Т-80 неизвестно; во время вторжения в Ирак в 2003 году один из британских танков «Челленджер 2» получил 15 попаданий противотанковых гранатомётов без пробития брони.
Но, с другой стороны, несколько американских танков M1 Abrams были подбиты в Ираке из РПГ-7 в корму и борта МТО. Выведение из строя танка «Абрамс» происходило в более чем половине случаев при попадании гранаты в борт. В то же время известен случай, когда «Абрамс» получил от 14 до 18 попаданий из РПГ в одном бою, но продолжил участвовать в боевых действиях. Во многих странах, эксплуатирующих РПГ-7, единственными доступными боеприпасами к нему остаются устаревшие ПГ-7В и ПГ-7ВМ.